TCR-T疗法简介及发展历史 TCR-T疗法临床研究进展
近几年，基于T细胞的新型免疫疗法取得了前所未有的突破，其中最为突出的是CAR-T疗法，此外基于T细胞的免疫治疗技术TCR-T的研究应用在实体瘤中也初现曙光，凭借其能够靶向肿瘤内多种抗原的优势，吸引了越来越多人的关注。
TCR-T疗法简介及发展历史
细胞受体基因工程改造的T细胞疗法（TCR-T疗法）是通过向普通T细胞中转导嵌合抗原受体（融合抗原结合域及细胞信号结构域）或者TCRα/β异二聚体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）的TCR的亲和力和免疫细胞的战斗力，使T淋巴细胞能够重新高效地识别靶细胞、在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应。TCR-T疗法不仅可以像化学治疗一样快速杀灭肿瘤，还可以避免疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。目前TCR-T疗法主要瞄准实体瘤市场，在国际上已经成为研究的热点。
TCR-T行业发展经历了1999-2005年的探索期从2006年开始发展期。最早的TCR-T疗法研究报道是1999年Clay等在研究黑色素瘤的治疗方法时发现TCR基因转导至患者外周血淋巴细胞后，可在体外产生具有肿瘤反应性的细胞毒性T淋巴。此后，TCR-T技术在发展过程中经历了四次迭代：
第一代TCR-T是从患者T细胞中分离出肿瘤抗原特异性识别的T细胞亚群，经体外扩增后回输治疗。由于这种T细胞克隆数量极少，个体差异很大，因此很难产业化。
第二代TCR-T是通过克隆上述肿瘤抗原特异性识别的T细胞，获取其TCR基因序列，再转导至患者的外周T细胞上，这种方法使得TCR-T产业化成为可能。
第三代TCR-T是通过优化TCR的亲和力，使其能够更好地识别肿瘤抗原，再将其转导至患者T细胞上，整体提高TCR-T的成药性。
第四代TCR-T是靶向肿瘤新抗原（Neoantigen）的高特异性细胞疗法，肿瘤应答和安全性大幅提高，但由于个体突变差异，治疗可及性还有待进一步研究。
TCR-T疗法临床研究进展
2022年1月25日，FDA批准Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）用于 HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。这是一种双特异性 gp100 肽-HLA 导向的CD3-T细胞接合剂。成为全球首个上市的TCR药。
根据Cortellis数据库，截至目前，全球处于临床前及以上研究阶段的药物共有117个，其中临床前61个、临床1期30个、临床2期23个。全球在研的TCR-T项目中，70%以上适应症为实体瘤，主要包括转移性非小细胞肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、头颈癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宫颈癌等。从靶点来看，癌-睾丸（CT）抗原依然是研发热点，靶向NY-ESO-1的项目数量位居前列。
此外，目前TCR-T疗法进展较快的主要有Adaptimmune Therapeutics的 ADP-A2M4CD8、Kite Pharma (Gilead Sciences)的 NY-ESO-1 TCR、华夏英泰的 YT-E001等，均处在II期临床研究阶段。
当前全球已经展开的“免疫细胞治疗”临床研究，在ClinicalTrial.gov上注册的有9003项，其中，中国有1020项，位居全球第二位。全球制药巨头积极布局细胞免疫治疗领域，加速了临床应用进程。国内企业中，香雪精准、华夏英泰、天科雅、西比曼等也加入TCR-T赛道。其中，香雪精准的高亲和TCR-T新药TAEST16001获得了国内首个TCR-T临床试验许可
