一、发病原因
严重感染、创伤、大手术、休克、病理产科后，24h后顺序出现两个或两个以上器官功能不全所致。
二、发病机制
MSOF的发病机制非常复杂，目前并未完全阐明。在本质上，MSOF是一个失控的全身自我破坏性炎症反应过程。MSOF并不直接来自外源性致病因素(诸如细菌、内毒素、创伤等)，因为它通常发生在外源性致病因素作用若干时间(天)之后，并且MSOF的发生器官往往远离致病因素的作用部位。大部分患者并无感染的证据;即使存在感染，积极治疗化脓性感染也不一定能改善MSOF的生存率。这些现象提示MSOF是由于内源性因素引起的，引起MSOF的内源性因素主要与以下环节有关：
1.细胞因子过量生成
在致病因素直接或间接作用下，体内巨噬性细胞受到过度的刺激可以生成大量细胞因子(又称细胞素)和其他介质，经体液和细胞效应系统引起一系列级联反应，发挥有害的局部和全身影响。如细胞因子过多可导致局部组织破坏、微血管损伤、代谢亢进、血流动力学功能不全而最终导致难治性休克状态。巨噬细胞激活后可产生与严重感染时同样的全身反应，其中细胞因子的作用很复杂，一种细胞因子可分泌第二个或另外的细胞因子(细胞因子级联反应);一个细胞因子可调节同一细胞上其他细胞因子的作用;许多细胞因子一起可相互抑制、相加、共生或形成新的作用;细胞因子生成细胞的生理状态可决定何种细胞因子的释放，靶细胞接触细胞因子的顺序可影响其反应;细胞因子的反应与其剂量大小有关。迄今已发现的细胞因子有几十种，与MSOF发生有关的细胞因子包括肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)与白介素-6(IL-6)等。这些细胞因子具有一定的促炎作用。在通常情况下，炎症反应在时间与空间上均具有自限性，对正常细胞与远在器官并无明显损害作用。如果促炎性细胞因子过量产生，则可造成全身性多器官细胞广泛受损。在这些细胞因子中，TNF居于首位。因为在致病因素作用后，循环血中TNF升高最快并达高峰最早;TNF能够刺激其他几种促炎性细胞肽的生成，如IL-1;、IL-6、IL -8等;注入超大剂量TNF可引起典型的全身炎症反应综合征(SIRS)，并导致MSOF;在败血性休克模型中，早期应用TNF单克隆抗体或可溶性TNF受体，不仅可以取消血中TNF升高，而且能够抑制IL-1;与IL-6的增加，并防止MSOF产生，提高存活率。
TNF-a在MSOF发病学中占有如此重要地位的因素有以下4个方面：①TNF-a激活中性粒细胞，使其表面表达白细胞分化抗原CD11/CD18复合物，并同时激活血管内皮细胞，使其表面表达细胞间黏附分子-1(ICAM-1)与内皮白细胞黏附分子-1(ELAM-1)，从而导致白细胞-内皮细胞间相互作用。通过这种相互作用，除促进中性粒细胞进入组织间隙外，更重要的是促使它释放大量活性氧与弹性蛋白酶，对血管内皮细胞和器官主质细胞产生损害作用，一旦细胞膜受损，便产生细胞内Ca2 超负荷，既可抑制线粒体呼吸功能，又能激活细胞内磷脂酶、核酸内切酶与蛋白酶，从而引起细胞自身破坏。②TNF-a刺激血管内皮细胞表达组织因子，使微血管表面促激活性增高，并且抑制凝血酶调制蛋白(TM)表达，使微血管表面抗凝活性减弱。与此同时，TNF-a抑制血管内皮细胞表达组织型纤溶酶原活化素(t-PA)，但促进纤溶酶原活化素抑制物-1(PAI-1)表达，导致纤溶活性降低。因此，TNF-a促进微血栓形成，尤其在血管内皮受损的基础上更易如此。此外，TNF-a还可引起诱生型NO合成酶活性增高，大量NO形成导致微循环淤血，这亦加重微血栓的发展。微血栓与其他造成缺血/缺氧条件除直接威胁细胞生存外，还可引起次黄嘌呤大量生成，在黄嘌呤氧化酶作用下产生大量氧自由基。由此产生的氧自由基也是细胞破坏的重要原因之一。③TNF-a通过下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴使糖皮质激素分泌增加，并通过交感-肾上腺髓质系统使儿茶酚胺分泌增加，这些激素引起糖原与脂类分解。此外TNF-a在刺激肝脏合成急性期反应蛋白同时，还引起全身肌肉组织蛋白质分解，呈现负氮平衡。④TNF-a过量可以通过直接与间接途径(如活性氧)促使血管内皮细胞与器官主质细胞产生细胞凋亡(apoptosis)。细胞凋亡又称程序性细胞死亡(PCD)。在生理条件下，PCD对保证细胞正常分化与繁殖是十分重要的，可是在病理条件下，如果引起不应淘汰的大量细胞发生PCD，势必导致或加重MSOF的发生发展。应当指出细胞因子彼此紧密联系，它们往往以网络形式发挥作用。在MSOF发病过程中，IL-1的作用与TNF-a是类似的，并有协同效应。许多临床材料表明IL-6含量与MSOF发生概率成正比，血中IL-6浓度越高，患者预后越差。
2.微循环障碍
这里主要强调与组织缺血和血管内皮损伤有关的作用。包括组织和细胞氧供不足，缺血-再灌注现象以及内皮-白细胞相互作用引起的组织损伤。不论何种病因，组织缺氧是ATP经腺苷和肌苷转化成次黄嘌呤、黄嘌呤脱氢酶转化成黄嘌呤氧化酶。在再灌注时，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化成黄嘌呤，并产生O2-，O2-形成后又产生OH-和H2O2。后两种物质对细胞有很高的毒性，造成细胞和组织的损伤，氧自由基可破坏蛋白、脂类和糖类，改变腺核苷的生化性能，作用于细胞膜的磷脂后，使溶酶体、线粒体和细胞膜破坏。OH-和H2O2还可分解胶原和透明质酸，造成细胞肿胀，上皮组织基底膜破坏和血管通透性增加，最后引起血管阻塞和微血栓形成。在各种组织中，黄嘌呤脱氢酶转化成黄嘌呤氧化酶的速度不尽相同，计小肠为10s，心肌为8min，肝、脾、肾和肺为30min，说明各种组织和器官对缺血-再灌注的损伤有不同敏感度。此外，激活的白细胞、线粒体、前列腺素合成酶、儿茶酚胺自身氧化等均是氧自由基生成的生物来源，但以黄嘌呤氧化酶和激活白细胞最为重要。
内皮细胞与血循环嗜中性白细胞一起可促进组织缺血和损害，通过细菌、内毒素、TNF、IL-1和其他细胞因子而导致MSOF的发生。这些因子使内皮细胞表型从非炎性转变至促炎性、促凝血表现，从而使这些内皮细胞失去抗凝特性，具有与Ⅶα因子结合的能力，激活外源性凝血途径。此外，这些促炎症内皮细胞表面受体表达(ELAM-1，ICAM-1)它促使白细胞黏附和分泌白细胞活化因子，例如：IL-1、PAF、IL-8、有丝分裂控制蛋白-1、GM-CSF和G-CSF，这种内皮细胞表型的改变引起病灶性微血栓及白细胞介导的内皮细胞损伤，如出现广泛受损，最终会进展到组织缺血和MSOF。嗜中性白细胞黏附到内皮细胞很大程度上由CD11/CD18结合到ELAM-1和ICAM-1所介导，因此可用抗CD18、抗ICAM-1或抗ELAM-1抗体试验这一假说。
3.肠道细菌与内毒素易位
肠源性细菌或内毒素是触发、延长和加强脓毒性状态的扳机，可促使MSOF的发生。根据一系列体内外研究，显示肠屏障功能状态、康普弗细胞功能、超高代谢反应与远处器官损伤之间存在重要的临床关系。肠源性内毒素能调节康普弗细胞活动，使之释放能调节肝细胞功能的内源性介质。此外肝脏网状内皮系统，在清除从门静脉来的细菌或内毒素中起重要作用，它的损害会允许肠源性细菌或内毒素到达全身循环而增加肠屏障功能衰竭的全身影响，将加重脓毒性反应。大量事实表明，对于单核-巨噬细胞系统生成细胞肽与补体激活替代途径而言，最强的刺激物就是内毒素。实验证明内毒素引起TNF表达是通过细胞内蛋白激酶C活化介导的。此外，内毒素还可刺激T细胞生成干扰素r，后者不仅能刺激TNF产生，而且与TNF有显著的协同作用，这种协同作用在引起细胞凋亡方面尤为突出。正由于肠道细菌和内毒素易位对细胞肽生成与补体激活具有一箭双雕的效应，因此它可称为MSOF的加速器。
4.补体过量活化
补体系统在体液免疫中居于中心地位。在败血症、内毒素血症、创伤、烧伤等多种病理条件下，均有补体系统激活。众所公认，补体活化产物(C3a、C3b、C5a等)可刺激巨噬细胞和中性粒细胞。巨噬细胞通过释放细胞肽(以TNF为主)，中性粒细胞通过产生活性氧与释放溶酶，如果过量均可引起MSOF。此外，补体活化产物还与花生四烯酸代谢产物(如血栓烷A2、白三烯)及血小板活化因子产生有关，这些活化物质也可引起与加重炎症反应。因此，在上述病理条件下，如果治疗不及时或治疗不合理，持续地过量活化补体，就可能发展成为失控的自身破坏性炎症反应，也就是引起MSOF的发生发展。
综上所述，细胞因子过量生成、微循环障碍、肠道细菌及内毒素易位与补体过量活化四者不是孤立的，其中很多内容存有重复或相互关联。简言之，内毒素血症、炎症反应、氧供不足均可破坏正常内环境稳定，继而肠黏膜屏障功能受损，激活或释放体液和细胞介质器官氧供不足，后两者反过来又可损伤肠黏膜屏障机制，直接或间接引起受损器官甚至远处器官的功能不全或衰竭，其中细胞因子和各种介质的作用甚为重要，也可以说MSOF是各种细胞因子和介质作用总和的结果。
